B10 - Molekulare Ursachen von Lipomatosen, die mit einer konstitutiven Aktivierung des PTEN/PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs assoziiert sind

Schwere Lipomatose bzw. Überwuchs des Fettgewebes kommt häufig bei Kindern und Jugendlichen mit Keimbahnmutationen im PTEN (phosphatase and tensin homolog)-Gen vor. PTEN ist einer der wichtigsten negativen Regulatoren des PI3 Kinase-Wachstumsfaktor-Signalwegs. Um die molekularen Ursachen der mit Störungen im PTEN-Protein assoziierten Lipomentstehung analysieren zu können, werden wir ein Lipommausmodell mit konditionalem Pten-Knockout in Osteo-Chondrozyten-Vorläuferzellen verwenden (in Kooperation mit Nora Klöting). Zusätzlich zum in vivo-Modell werden wir geeignete Zellmodelle durch Herunterregulation von PTEN oder Überexpression einer konstitutiv aktiven PI3-Kinase in Adipozyten-Vorläuferzellen etablieren.

Wir erwarten maßgebliche Fehlregulationen in Signalwegen, die die Adipogenese und Proliferation der Präadipozyten/Lipomzellen beeinflussen. Zielgerichtete pharmakologische Wirkstoffe sollen getestet werden, welche die pathologische Adipogenese bzw. den Fettgewebsüberwuchs verhindern. Ein besseres Verständnis dieser prototypischen monogenetischen seltenen Erkrankung wird nicht nur neue Behandlungsoptionen für die betroffenen Patienten bereitstellen, sondern auch zum besseren Verständnis der Pathogenese der Adipositas beitragen.

Abbildung: 1A. Schematischer Überblick über den Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR)-Signalweg, welcher durch Haploinsuffizienz im Phosphatase and tensin homolog (PTEN)-Enzym konstitutiv akiv ist. Die PTEN-Haploinsuffizienz wird durch Keimbahnmutationen im PTEN-Gen verursacht. 1B. Fettgewebsschnitte vom Lipom eines Pateinten mit PTEN-Mutation (links) sowie eines gleichaltrigen Kontrollpatienten ohne PTEN-Mutation (rechts). Maßstableiste = 100 µm 1C. Quantifizierung der Adipozytengröße von Fettgewebsschnitten von Patienten mit PTEN- or PI3K-Mutationen und gleichaltrigen Kontrollpatienten. 

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PROJEKT TEAM

Anna Kirstein, Doktorandin