B6 - Die funktionelle Bedeutung von Adhäsions-GPCR im Fettgewebe

 
Genomweite Assoziationsstudien und Transkriptomdaten zeigen einen Zusammenhang zwischen Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (aGPCR) und stoffwechselrelevanten Faktoren wie Adipositas (GPR133/ADGRD1) oder LDL Cholesterin Spiegeln (CELSR2/ADGRC2). Diese Rezeptorfamilie ist durch ihre Größe und modulare Komposition charakterisiert. Erst neueste Entdeckungen konnten den zugrunde liegenden Mechanismus ihrer Aktivierung klären. Es wird angenommen, dass das Anschalten von aGPCR ein Zusammenspiel von endogenem Liganden, der gebundenen agonistischen Sequenz und mechanischen Kräften erfordert. Dieser eher für GPCR untypische Aktivierungsmodus kann die Grundlage bilden, um unbekannte Prinzipien der metabolischen Regulation sowie der Adipozytenfunktion aufzudecken und könnte dabei zur Etablierung neuer Therapieansätze führen.
 
Es ist wenig bekannt über die Rolle der aGPCR im Fettgewebe. Ein beschriebenes Beispiel ist der GPR116/ADGRF5, dessen entscheidende Rolle in der Adipozytendifferenzierung in vitro gezeigt werden konnte. Die gleiche Studie berichtete über Glukoseintoleranz und Insulinresistenz in Mäusen, wenn dieser Rezeptor spezifisch in Fettgewebe ausgeknockt wird. Die wenigen anderweitig verfügbaren publizierten Daten postulieren, dass lediglich ein weiterer aGPCR, der CD97/ADGRE5, in Adipozyten exprimiert wird. Eigene Vorarbeiten zeigen jedoch, dass zumindest zwei weitere dieser Rezeptoren, GPR133 und Celsr2, in ihrer Expression während der Adipozytendifferenzierung unterschiedlich reguliert werden. Daher werden innerhalb dieses Projektes die Expressionsprofile aller aGPCR in weißem und braunen Fettgewebe sowie an unterschiedlichen Stadien der Entwicklung untersucht. Weiterhin werden wir die Effekte der aGPCR Aktivierung auf die Adipozytenfunktion hinsichtlich Lipolyse, Glukoseaufnahme, Zellatmung sowie Hormonexpression und –sekretion analysieren.

Abbildung 1: Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs) modulieren die Adipozytenfunktion. Verschiedene Mitglieder der aGPCR-Familie wurden idenfiziert als differenziell reguliert in Adipozyten und Fettgewebe. Wir schlagen vor, dass aGPCRs die Adipozytenfunktion und die Fettsäurezusammensetzung modifizieren können durch G-Protein-vermittelte Funktionen in vitro und in vivo.

PKA: Proteinkinase A, HSL: hormonsensitive Lipase, ATGL: Adipozyten-Triglycerid-Lipase, TG: Triglyzerid, FFA: freie Fettsäure, p116: agonistisches Peptid von GPR116 (ein aGPCR, der im Fettgewebe endogen exprimiert wird), w/o: ohne.

 

Frenster JD, Kader M, Kamen S, Sun J, Chiriboga L, Serrano J, Bready D, Golub D, Ravn-Boess N, Stephan G, Chi AS, Kurz SC, Jain R, Park CY, Fenyo D, Liebscher I, Schöneberg T, Wiggin G, Newman R, Barnes M, Dickson JK, MacNeil DJ, Huang X, Shohdy N, Snuderl M, Zagzag D, Placantonakis DG. Expression profiling of the adhesion G protein-coupled receptor GPR133 (ADGRD1) in glioma subtypes. Neurooncol Adv. 2020 Apr 28;2(1):vdaa053. 


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PROJEKT TEAM

Dr. Doreen Thor, Postdoc

Isabell Kaczmarek, Doktorandin

Anna Peters, Doktorandin

Annelie Schulze, Doktorandin

Tomáš Suchý, Doktorand

Christian Ullmann, Doktorand