A1 - Genetische und neurobehaviorale Prädiktoren von Körpergewicht und Gewichtszunahme

Die Mehrzahl der Adipositas-Patienten entwickelt mit der Gewichtszunahme eine Fehlfunktion des Fettgewebes, die durch Hypertrophie der Adipozyten, Hypoxie, verschiedene Gewebestressoren und inflammatorische Prozesse im Fettgewebe gekennzeichnet ist. Auch die ektope Fettablagerung kann als Folge der Fettgewebefehlfunktion angesehen werden. In Vorarbeiten haben wir neue Kandidatengene für die Fehlverteilung (viszerale Adipositas) und Fehlfunktion des Fettgewebes beim Menschen identifiziert. Zusätzlich wurden in Genom-weiten Assoziationsstudien Gene gefunden, die möglicherweise eine bisher nicht bekannte Rolle in der Fettverteilung spielen. Für die meisten dieser neuen Kandidatengene sind die Funktion und molekulare Wirkmechanismen speziell für den Zusammenhang zur Fettgewebefunktion nicht bekannt. Deshalb hat dieses Projekt das Ziel, ausgewählte neue Kandidatengene für die Fehlfunktion und Fehlverteilung des Fettgewebes (HoxC9, ADCY5, BMP-4, Atg7, PSRC1, BCAT1/2, E2F1, Asprosin, BMP-2, Trib1, Osteocalcin) funktionell zu charakterisieren. Gene, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden, sollen in Projekt B3 (Peter Kovacs) charakterisiert werden. Für die Charakterisierung der Gene sollen Expressionsstudien bei mehr als 2.000 gepaarten viszeralen und subkutanen Fettgewebeproben von Personen mit einer großen BMI-, Fettverteilungs-, Alters-, und Stoffwechselparameter-Spanne durchgeführt werden. Zusätzlich werden die Kandidaten in gewichtsreduzierenden Interventionen (hypokalorische Ernährung, bariatrische Chirurgie, Trainingsinterventionen) hinsichtlich ihrer Dynamik und in extremen Adipositas Subphänotypen (Insulin-sensitive und Insulin-resistente Adipositas) untersucht. Komplimentiert werden diese klinischen Modellsysteme durch Behandlung von Tiermodellen mit rekombinanten Adipokinen, konditionalen transgenen Tiermodellen, die im Rahmen dieses Projekts für ADCY5 und HoxC9 etabliert werden.
 

Abbildung 1: Drei Phasen von "body and brain"-Interaktionen bei Adipositas. Genetik und Umweltfaktoren führen zu einem höheren Risiko, eine Adipositas zu entwickeln (links). Sekundäre neurobehaviorale und metabolische Veränderungen (z.b. in Belohnungsarealen oder Leptinresistenz) führen zu einem "Sucht-ähnlichen" Phänotypen von Adipositas (Mitte). Konsequenzen von Adipositas könnnen Gehirnstruktur und –funktion beeinträchtigen und so im höheren Lebensalter zu Neurodegeneration und vaskulären Schäden führen (rechts).

Abbildung 2: Ein geringerer Individueller Wert in einem strukturellen "Alzheimer"-Netzwerk der grauen Substanz (dargestellt in A) ist mit höherem Alter (engl. age) und geringerer Gedächtnisleistung (engl. memory) (B) sowie mit einem höherem Taillen-Hüfte-Verhältnis (engl. waist-to-hip ratio) assoziiert (C). Bonferroni-korrigierte partielle Korrelationen adjustiert für Alter, Geschlecht und Adipositas-abhängige Bedingungen, n = 616, Kharabian et al., submitted.

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PROJEKT TEAM

Dr. Veronika Witte, Postdoc

Frauke Beyer, Doktorandin

Rui Zhang, Doktorand

zhang@cbs.mpg.de

Ronja Thieleking, Doktorandin