B7 - Die Funktion von Trib1 bei Adipositas und im Stoffwechsel - Gewebsspezifische Effekte und Zielmoleküle

In vorangegangenen Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe haben wir Trib1 als einen neuen Regulator des Lipoproteinstoffwechsels in Mäusen identifiziert. Bereits publizierte Daten aus der Literatur sowie auch eigene Vorarbeiten weisen auf eine darüber hinausgehende Bedeutung von Trib1 für den Stoffwechsel hin. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Trib1 sowohl die Glukosehomöostase und die Insulinsensitivität als auch das Fettgewebe sowie die Sensitivität gegenüber Diät-induzierter Adipositas deutlich beeinflusst.

Unsere bisherigen Daten legen nahe, dass Trib1 an der Regulation verschiedener metabolischer Signalwege beteiligt ist. Um die Komplexität des in Mäusen mit globaler Trib1-Defizienz beobachteten Phänotyps zu reduzieren und Effekte der Trib1-Defizienz auf einzelne Organe besser zu analysieren, planen wir in der zweiten Förderperiode die Untersuchung verschiedener gewebespezifischer knockout-Mäuse durchzuführen. Die metabolische und funktionelle Charakterisierung dieser Modelle soll Aufschluss darüber geben, wie Trib1 die Glucose- und Insulinsensitivität, aber auch die Integrität des weißen Fettgewebes sowie eine ektope Fetteinlagerung in peripheren Geweben beeinflusst.

Ein weiterer Schwerpunkt unseres Projekts ist die detaillierte funktionelle Analyse relevanter Kandidatengene/Proteine, die an der Ausprägung des Trib1-abhängigen Phänotyps beteiligt sind. Hierbei greifen wir auf Ergebnisse der ersten Förderperiode zurück, in der wir bereits einige interessante Kandidaten aus dem Bereich des Lipidstoffwechsels identifizieren konnten. Diese Faktoren wurden auch im Zusammenhang mit zellulärem Stress und inflammatorischen Ereignissen beschrieben; beides Mechanismen, welche die Funktion des weißen Fettgewebes beeinflussen. Inwieweit diese Faktoren die Funktionalität des weißen Fettgewebes und darüber hinaus den Trib1-abhängigen Phänotyp modulieren, ist bisher nicht hinreichend bekannt. Für unsere Untersuchungen werden wir Proben aus der humanen Fettgewebsdatenbank (Projekt B1), aus der gut charakterisierten Leipziger LIFE-Kohorte mit schlanken und adipösen Teilnehmern sowie verschiedenen Interventionsstudien (z. B. CENTRAL RCT, Projekt B11) analysieren. Des Weiteren sollen mechanistische Studien im Zellkulturmodell sowie in geeigneten Mausmodellen durchgeführt werden, um die Funktion dieser Kandidatengene auf die Pathogenese der Adipositas zu erforschen.

Abbildung 1: Haematoxylin-Eosin-Färbung des weißen Fettgewebes von Trib1-KO- und Trib1-WT-Mäusen nach 16 Wochen Hochfettdiät.

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PROJEKT TEAM