C5 - Heterogenität von Frühe Fettgewebsdysfunktion während der Entstehung von Adipositas und Folgeerkrankungen in Kindern

Adipositas entwickelt sich in den ersten Lebensjahren und führt bereits während der Kindheit zu metabolischen und kardiovaskulären Folgeerscheinungen. Dabei sind Veränderungen in der Fettgewebszusammensetzung und – funktion, insbesondere Adipozytenhypertrophie, aber auch Adipokine, eng mit diesen klinischen Erscheinungen verknüpft und tragen möglicherweise direkt zur Entstehung Adipositas-assoziierter Begleiterkrankungen bei. Verglichen mit Erwachsenen weisen Kinder frühere Krankheitsstadien auf und haben eine kürzere „Expositionszeit“ zu Umweltfaktoren. Die Analyse von zugrundeliegenden Mechanismen in Kindern ist weniger durch bereits vorhandene Begleiterkrankungen und deren Behandlung beeinflusst.
Adipositas entwickelt sich in den ersten Lebensjahren und führt bereits während der Kindheit zu metabolischen und kardiovaskulären Folgeerscheinungen. Dabei sind Veränderungen in der Fettgewebszusammensetzung und – funktion, insbesondere Adipozytenhypertrophie, aber auch Adipokine, eng mit diesen klinischen Erscheinungen verknüpft und tragen möglicherweise direkt zur Entstehung Adipositas-assoziierter Begleiterkrankungen bei. Verglichen mit Erwachsenen weisen Kinder frühere Krankheitsstadien auf und haben eine kürzere „Expositionszeit“ zu Umweltfaktoren. Die Analyse von zugrundeliegenden Mechanismen in Kindern ist weniger durch bereits vorhandene Begleiterkrankungen und deren Behandlung beeinflusst.
Unter Verwendung unserer etablierten Kinderkohorten werden wir zunächst untersuchen, welche spezifischen Veränderungen in der Fettgewebsbiologie mit der Entwicklung von Adipositas und ersten klinischen Folgeerscheinungen assoziiert sind. Wir werden Faktoren und Mechanismen identifizieren, welche die frühe Anhäufung von Fettgewebsmasse in Kindern begünstigen. Basierend auf kombinierten Kandidatenlisten erstellt aus vorhandenen Expressionsprofilen von humanen Adipozyten und GWAS-Daten von Kindern werden wir Kandidatengene mit einer regulatorischen Funktion während der Adipozytenhypertrophie identifizieren. Diese werden anschließend klinisch, hinsichtlich ihrer Relevanz während der Fettgewebsakkumulation und Insulinresistenz, und funktionell, hinsichtlich ihrer Funktion während der Adipogenese, näher untersucht. Darüberhinaus werden wir die Mechanismen, durch welche die Kandidatengene ihren Effekt auf die Adipozytenbiologie vermitteln, untersuchen und bestimmen wie die Kandidatengenexpression im Fettgewebe mit Adipositas-assoziierten metabolischen und kardiovaskularen Folgeerkrankungen zusammenhängt.

Abbildung 1: Fettgewebsbiopsien von schlanken und adipösen Kindern werden hinsichtlich auftretender Veränderungen in der Fettgewebsbiologie und –funktion und deren Zusammenhang mit der Entwicklung von Adipositas und ersten klinischen Begleiterscheinungen charakterisiert (oben). Um Fettgewebs-spezifische Regulatoren der Adipositas-assoziierten Fettgewebsakkumulation und der Ausbildung einer Adipozytenhypertrophie zu identifizieren, werden Datensätze zur Fettgewebsdysfunktion/Hypertrophie (a), Adipozytendifferenzierung (b) und genetischer Veranlagung für Adipositas und Stoffwechselerkrankungen (c) ausgewertet und verglichen. Schließlich werden so identifizierte Kandidaten auf ihre funktionelle Relevanz für die Biologie und Funktion des Fettgewebes in in vitro- und in vivo-Modellen untersucht.

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*geteilte Erstautorschaft.

PROJEKT TEAM

Dr. Kathrin Landgraf, Postdoc

Elena Kempf, Doktorandin

Martha Hanschkow, Doktorandin