B9 - Rolle von Makrophagen bei der Adipozyten-Degradation - Ein "Live-Imaging"-Ansatz

Die Mehrzahl der Adipositas-Patienten entwickelt mit der Gewichtszunahme eine Fehlfunktion des Fettgewebes, die durch Hypertrophie der Adipozyten, Hypoxie, verschiedene Gewebestressoren und inflammatorische Prozesse im Fettgewebe gekennzeichnet ist. Auch die ektope Fettablagerung kann als Folge der Fettgewebefehlfunktion angesehen werden. In Vorarbeiten haben wir neue Kandidatengene für die Fehlverteilung (viszerale Adipositas) und Fehlfunktion des Fettgewebes beim Menschen identifiziert. Zusätzlich wurden in Genom-weiten Assoziationsstudien Gene gefunden, die möglicherweise eine bisher nicht bekannte Rolle in der Fettverteilung spielen. Für die meisten dieser neuen Kandidatengene sind die Funktion und molekulare Wirkmechanismen speziell für den Zusammenhang zur Fettgewebefunktion nicht bekannt. Deshalb hat dieses Projekt das Ziel, ausgewählte neue Kandidatengene für die Fehlfunktion und Fehlverteilung des Fettgewebes (HoxC9, ADCY5, BMP-4, Atg7, PSRC1, BCAT1/2, E2F1, Asprosin, BMP-2, Trib1, Osteocalcin) funktionell zu charakterisieren. Gene, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden, sollen in Projekt B3 (Peter Kovacs) charakterisiert werden. Für die Charakterisierung der Gene sollen Expressionsstudien bei mehr als 2.000 gepaarten viszeralen und subkutanen Fettgewebeproben von Personen mit einer großen BMI-, Fettverteilungs-, Alters-, und Stoffwechselparameter-Spanne durchgeführt werden. Zusätzlich werden die Kandidaten in gewichtsreduzierenden Interventionen (hypokalorische Ernährung, bariatrische Chirurgie, Trainingsinterventionen) hinsichtlich ihrer Dynamik und in extremen Adipositas Subphänotypen (Insulin-sensitive und Insulin-resistente Adipositas) untersucht. Komplimentiert werden diese klinischen Modellsysteme durch Behandlung von Tiermodellen mit rekombinanten Adipokinen, konditionalen transgenen Tiermodellen, die im Rahmen dieses Projekts für ADCY5 und HoxC9 etabliert werden.

Abbildung 1: Lebendmikroskopie von Fettgewebe zeigt unterschiedliche Abbauvorgänge von sterbenden Fettzellen durch Fettgewebemakrophagen. Die Darstellung zeigt lebendes Fettgewebe mit rot-leuchtenden Makrophagen und grün-gefärbten Fettzellen. Obere Bildreihe: Ausschnitte eines Videos zeigen, wie ein Makrophage innerhalb von ~36 h eine sterbende Fettzelle (mit Stern markiert) erkennt, aufnimmt und verdaut. Untere Bildreihe: Nach erstem Kontakt zwischen sterbender Fettzelle und Makrophagen werden eine große Anzahl von weiteren Makrophagen angelockt und umschließen gemeinschaftlich die sterbende Fettzelle, ohne Anzeichen von Abbau der Fettzelle innerhalb von 4 Tagen. Messbalken entspricht 50 µm.

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PROJECT TEAM

Andreas Lindhorst, Doktorand