B2 - Autophagie als Regulator der Entzündung und Dysfunktion von Fettgewebe: Rolle von E2F1

Wir haben E2F1 als Schlüsseltranskriptionsfaktor identifiziert, der die erhöhte Expression des Autophagie-Gens im menschlichen Fettgewebe bei Adipositas antreibt. Wir nehmen an, dass das Fettgewebe E2F1, einen Transkriptionsfaktor, der auf molekularer Ebene einen hochriskanten adipösen Subphänotyp definiert, in einem bidirektionalen E2F1-miRNA-koregulatorischen Netzwerk teilnimmt, was zu einer erhöhten Autophagie, Entzündung und Störung des Fettgewebes führt. Um diese Hypothese zu prüfen, haben wir die folgenden Ziele definiert:

Ziel 1: Die vorgelagerten Mechanismen der gestörten Autophagie und Entzündung aufzuklären.

I. Transkriptions- und Posttranskriptionsmechanismen für die Hochregulation von E2F1

II. Adipositas-bezogene Änderungen im E2F1-miRNA-regulatorischen Netzwerk, und

III. Ihre mutmaßliche Rolle in der Regulation der Autophagie, Entzündung und Störung des Fettgewebes.

Ziel 2: Die nachgelagerten Konsequenzen der erhöhten Fettgewebs-E2F1 und Autophagie bei Adipositas zu untersuchen.

I. Signalwege identifizieren, die zu erhöhten Fettgewebs-E2F1 bei Adipositas führen (unvoreingenommene Herangehensweise, abgeleitet von RNA-Seq-Daten von E2F1hoch- gegenüber E2F1niedrig-Fettgewebe bei vergleichbar adipösen Patienten)

II. Mit einem neuen in vivo-Modell untersuchen, ob die Mäßigung der Fettgewebs-Autophagie bei Adipositas die Entzündung und die metabolisch-endokrine Dysfunktion abschwächen kann.

Wirkung: Diese Studien werden die Funktion der Makrophagen-Autophagie im Fettgewebe, des E2F1-mi-RNA-Netzwerks, bei der Störung der Fettgewebs-Autophagie, Enzündung und metabolisch-endokrinen Funktionen bei Adipositas lösen.

Abbildung 1: Erhöhte humane Fettgewebs-E2F1-Expression und E2F1-mRNA-Stabilität. A. Hierarchische Clusterbildung von unterschiedlich stark exprimierten Genen. Es wird ein unterschiedliches Transkriptom zwischen E2F1hoch und E2F1niedrig gezeigt, geteilt in Cluster von hochregulierten und herunterregulierten Genen. B und C. Ausgewählte Signalweg-Analysen, unter Verwendung der STRING10©Protein-Interaktions-Datenbank. Gezeigt werden prognostizierte und/oder experimentell nachgewiesene Signalwege von ECM-relevanten Genen und TNF-bezogenen Superfamilien-Genen, unterschiedlich stark exprimiert in unserer Kohorte. Die Linienstärke gibt das Konfidenzniveau der Interaktion wider.

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PROJEKT TEAM

Tal Pecht, Doktorand

info@bl.de

Yulia Haim, Doktorandin

info@bl.de