A9 - Adipositas-bedingte Aktivierung und Schädigung der Mikroglia in murinem und humanem Hirngewebe – funktionelle Rolle des zerebralen Lipidstoffwechsels

Mikroglia sind phagozytäre Immuneffektorzellen des Gehirns, die durch die Aufnahme von synaptischen Überresten und Toxinen entscheidend zu Homöostase, Plastizität und Lernprozessen innerhalb des Gehirns beitragen. Mikrogliazellen stammen von monozytären Vorläuferzellen ab, die früh während der Entwicklung in das Gehirn einwandern. Durch die Hochregulation von phagozytischen Funktionen, Änderungen der Morphologie und Expression einer Reihe von Effektormolekülen können Mikroglia spezifisch auf pathologische Veränderungen reagieren.

Das alternde menschliche Gehirn weist eine reduzierte Mikroglia-Aktivität bis hin zur Degeneration auf. Da der peroxisomale Hirnstoffwechsel durch die Zusammensetzung von überlangkettigen Fettsäuren (VLCFAs), mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) und Cholesterin beeinflusst wird, könnte eine übermäßige und fettreiche Ernährung zu einer erhöhten peroxisomalen Schädigung und Überladung akkumulierter toxischer Lipide im Gehirn führen, die die Seneszenz und den Verlust der Mikroglia fördern.

Aufgrund der herausragenden Rolle der Mikroglia in der Immunantwort im Gehirn soll i) die mikrogliale Reaktion bei Adipositas im Mausmodell aufgeklärt werden. Dazu werden immunohistochemische, durchflusszytometrische und ultrastrukturelle Verfahren zur Bestimmung der Immunaktivierung und der Seneszenz in unterschiedlichen Hirnarealen eingesetzt. ii) die Identifizierung und Quantifizierung von Fettsäuremetaboliten und Sterolen, welche sich im Gehirn von Mäusen auf Hochfettdiät anreichern, erreicht werden. Dazu wird ein Targeted Metabolomics Ansatz unter Nutzung der Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie angewendet. Zusammenhänge zwischen Schädigung oder Verlust der Mikroglia und ermittelten Metabolitprofilen in Abhängigkeit des Hirnareals werden untersucht.

Im Projekt sollen neue Erkenntnisse zum Zusammenhang zwischen Ernährung, Adipositas und der Funktion, Seneszenz und dem Verlust von mikroglialen Zellen gewonnen werden.

Abbildung 1. Morphologie der hippocampalen Mikroglia in verschiedenen Stadien der Alzheimer-Erkrankung [Braak&Braak I in (C) und Braak&Braak VI in (D)], im nicht-dementen gealterten (B) und im jungen Gehirn (A) nach Iba-1-Färbung. Entnommen aus Tischer et al. (Glia 2016).

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PROJEKT TEAM

Madlen Richter, Doktorandin

Judith Leyh, Doktorandin